有的放矢——生物标志物检测在胰腺癌中为何如此重要？

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来源：肿瘤瞭望-消化时讯 2020-10-18

编者按：检测胰腺癌患者的可诉性突变（actionable mutations）有助于为患者提供个性化治疗方法。在2020年以在线形式举行的国际胃肠肿瘤学会大会（ISGIO 2020）上，约翰霍普金斯大学医学院西伯利纪念医院（Sibley Memorial Hospital）NCR Kimmel癌症中心胃肠道、发展治疗和临床研究项目的主任、肿瘤学系副教授Michael J. Pishvaian博士对胰腺癌患者的标准化化疗及检测可诉性突变的重要性展开了讨论。

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根据Pishvaian博士收集的数据，下一代测序显示25%或更多的胰腺癌患者将具有可拆性分子生物标志物，如BRCA1/2, 、PALB2、STK11和ATM。其中大多数可归类于最大的突变亚群——DDR突变，占胰腺癌的17%~25%。

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在包括胰腺癌在内的不同肿瘤领域，生物标志物检测和精准医疗已逐渐成为一个越来越热门的话题。胰腺癌患者的基因突变并不罕见，例如DNA损伤修复（DDR）基因突变，而这一特性有助于指导患者应该采取哪些疗法来延长其生存时间。

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在胰腺癌患者的结局方面，我们正在取得进展^[1]。20年前，胰腺癌患者的中位总生存时间（OS）只有6个月，但近期公布的研究显示，对于控制组患者，采取FOLFIRINOX方案（亚叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂）可使中位OS几乎达到15个月。因此，我们正朝着正确的方向前进。

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虽然取得了较好的中位OS，但一些显示这些化疗方案可改善疗效的试验也呈现出了阴性结果。未来几年最有可能受益的是那些具有特定生物标志物的胰腺癌患者。精准医疗的前景是应用可预测性生物标志物来确定哪些患者将受益于特定疗法。

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DNA损伤修复

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最常见的DDR突变之一是BRCA1/2胚系突变。大约40%的BRCA突变患者没有家族史，因此，追溯家族史不应该成为决定患者是否应接受胚系检测的唯一筛选工具。从2019年开始，国家综合癌症网络(NCCN)指南推荐通过综合基因组对所有胰腺癌患者进行胚系检测^[2]。

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与具有DDR突变的患者相比，胰腺导管腺癌和同源重组DDR途径突变的患者进行1年的以铂为基础的化疗，其生存显著获益（2.37年 vs. 1.45年；HR=0.44；P=0.000072)^[3]。在任何时间点未接受铂类治疗的患者，两组间差异无统计学意义(HR=1.58；P=0.154)。当比较未使用铂组和使用铂组时，生存率提高了一年半以上。

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另一种对DDR突变患者治疗成功的药物是 PARP抑制剂。观察性证据显示与治疗BRCA1/2突变肿瘤具有一致的疗效。其中包括 PARP抑制剂的研究，例如奥拉帕利治疗23例胚系突变患者的研究和rucaparib治疗19例患者的研究。前项研究中，奥拉帕利治疗23例患者达到了22%的总缓解率，其中1例完全缓解，4例部分缓解^[4]。后项研究中，rucaparib治疗19例患者达到了16%的缓解率，1例完全缓解，2例部分缓解，包括那些有体细胞突变的患者^[5]。

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在随机、双盲、Ⅲ期POLO试验中，奥拉帕利也只在胚系BRCA1/2突变的患者中进行了研究^[6]。与安慰剂相比，奥拉帕利被作为一种维持治疗进行了探索，结果显示，使用奥拉帕尼的患者无进展生存得到改善（中位生存时间：7.4个月 vs. 3.8个月；HR=0.53；95%CI：0.35~0.82；P=0.004）。

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另一项关于PARP抑制剂维持治疗的研究中，将rucaparib用于胚系和体细胞BRCA突变患者，结果显示，大多数患者的肿瘤收缩，且可以维持这种治疗数月^[7]。

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其他可诉性突变

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在KRAS野生型肿瘤患者中发现了许多其他可诉性突变和生物标志物，目前更多的针对这些生物标志物的疗法正在研发中。

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例如，在2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)虚拟科学年会上，提出了不同的免疫治疗预测标志物，如LRP1B致病基因组改变^[8]。一项回顾性分析显示，101例有此突变的患者接受免疫检查点抑制剂治疗，总缓解率为57%，当排除患者微卫星不稳定高或者肿瘤突变负荷高的患者，总缓解率仅下降到56%。虽然这种改变很罕见，但偶尔也会发生在胰腺癌中。在ASCO会议上也展示了类似的POLE突变的研究结果。

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胰腺癌的另一个靶点是BRAF突变。具体来说，一例BRAF V600E突变的患者在使用Tafinlar和trametinib后出现了持续的部分缓解^[9]。针对BRAF V600E突变的胰腺癌患者，旨在探索encorafenib和binimetinib疗效的Ⅱ期试验将在不久后启动。

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具有预测性生物标志物的患者亚群肯定有一些有希望的结果，因此令人兴奋；一些预测性生物标志物是胰腺癌特有的，而一些预测性生物标志物并非胰腺癌特有。我们需要确定要对这些患者进行检测，因为多数时候，这些基因突变并不一定会表现出来。临床上没有任何证据表明患者有潜在的突变，因此，我们需要系统地对这些患者进行生物标志物检测。

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与生物标志物检测同步进行

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大多数情况下，患者并不能先等上几个星期得到检测结果再返回来治疗。相反，患者在等待分子检测结果的同时，我们建议对其使用标准的化疗方案治疗。而分子检测的结果可能会显示，25%的患者将从靶向治疗中获益。

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有可能接受抗肿瘤治疗的局部晚期或转移性疾病患者可能占这一人群的80%，NCCN指南建议对这部分人群进行肿瘤或体细胞基因分析^[2]。

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Pishvaian及其同事在一项回顾性研究中观察了具有可诉性突变的患者的OS益处。研究发现，在677例有结果信息的患者中，分子谱分析显示189例患者具有可诉性突变^[10]。189例患者中，有46例接受了分子匹配治疗。与未进行匹配治疗的患者相比，接受分子匹配治疗的患者的中位OS延长了1年(HR=0.42；P=0.000388)。此外，无可诉性标志物的患者比接受匹配治疗的患者的OS减少1.3年(HR=0.34；P=0.00000229)。

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总结

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需要强调的是，寻找合适的治疗方法非常重要。而如果在某些肿瘤患者中发现一些生物标志物，那么就必须找到一种治疗方法，使这些患者得到适当的匹配的治疗，无论是该疗法已经获批适应证、还是标签外应用，还是在临床试验背景下应用。

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参考文献6pG帝国网站管理系统

1. Pishvaian MJ. Individualizingtherapy for patients with pancreas cancer:6pG帝国网站管理系统
highlighting data from ASCO and ESMO 2020. Slides presented at: 2020International Society of Gastrointestinal Oncology (ISGIO) Conference; October2-3, 2020; Virtual.6pG帝国网站管理系统

2. NCCN. Clinical PracticeGuidelines in Oncology. Pancreatic adenocarcinoma, version 1.2020. Accessed October6, 2020. https://bit.ly/2GDl7qW6pG帝国网站管理系统

3. Pishvaian MJ, Blais EM, BrodyJR, et al. Outcomes in patients with pancreatic adenocarcinoma with geneticmutations in dna damage response pathways: results from the know your tumorprogram. JCO Precis Oncol. Published online October 23, 2019.doi:10.1200/PO.19.001156pG帝国网站管理系统

4. Kaufman B, Shapira-Frommer R,Schmutzler RK, et al. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer anda germline BRCA1/2 mutation. J ClinOncol. 2015;20;33(3):244-250.doi:10.1200/JCO.2014.56.27286pG帝国网站管理系统

5. Shroff RT, Hendifar A,McWilliams RR, et al. Rucaparib monotherapy in patients with pancreatic cancerand a known deleterious BRCA mutation. JCO PrecisOncol. Published online May 16, 2018.doi:10.1200/PO.17.003166pG帝国网站管理系统

6. Golan T, Hammel P, Reni M, etal. Maintenance Olaparib for germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer. N Engl JMed. 2019;25;381(4):317-327.doi:10.1056/NEJMoa19033876pG帝国网站管理系统

7. Binder KAR, Mick R, O’Hara M,et al. A Phase II, single arm study of maintenance rucaparib in patients with platinum-sensitiveadvanced pancreatic cancer and a pathogenic germline or somatic mutationin BRCA1, BRCA2 or PALB2.Cancer Res. 2019;79(suppl13):CT234. doi:10.1158/1538-7445.AM2019-CT2346pG帝国网站管理系统

8. Brown LC, Sedhom R, SchwartzEB, et al. Association of LRP1B pathogenic genomic alterations with favorableoutcomes with immune checkpoint inhibitors across multiple tumor types. J ClinOncol. 2020;38(suppl 15):3007.doi:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.30076pG帝国网站管理系统

9. Guan M, Bender RJ, PishvaianMJ, et al. Molecular and clinical characterization of BRAF mutations inpancreatic ductal adenocarcinomas (PDACs). J ClinOncol. 2018;36(suppl4):214. doi:10.1200/JCO.2018.36.4_suppl.2146pG帝国网站管理系统

10. Pishvaian MJ, Blais EM, BrodyJR, et al. Overall survival in patients with pancreatic cancer receivingmatched therapies following molecular profiling: a RETrospective analysis ofthe Know Your Tumor registry trial. LancetOncol. 2020;21(4):508-518.doi:10.1016/S1470-2045(20)30074-76pG帝国网站管理系统